NAD+: ključni koencim celične presnove in dolgoživosti

Kaj je NAD+?

Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) je koencim, ki je prisoten v vsaki živi celici. Bistven je za več kot 500 encimskih reakcij, zaradi česar je ena najbolj kritičnih molekul v človeški biologiji. NAD+ obstaja v dveh oblikah: oksidirani obliki (NAD+) in reducirani obliki (NADH), razmerje med njima pa določa učinkovitost celične presnove.

Razpoložljivost NAD+ se obravnava kot dejavnik pri presnovnih spremembah, povezanih s starostjo, vendar ni mogoče navesti ene same univerzalne stopnje upada brez identifikacije izmerjenega tkiva, metode in populacije.

Mehanizem delovanja

NAD+ deluje po več med seboj povezanih poteh:

• Mitohondrijska proizvodnja energije: NAD+ in NADH sta oksidirani in reducirani obliki istega koencimskega para. NADH prenaša elektrone, dostavljene v dihalno verigo; sam NAD+ je oksidirana oblika, ki se pri tem regenerira.
• Aktivacija sirtuina: NAD+ je obvezen kosubstrat za vseh sedem sirtuinov (SIRT1–SIRT7), družino deacetilaz, ki uravnava utišanje genov, popravljanje DNK, vnetje in mitohondrijsko biogenezo.
• PARP-posredovano popravilo DNK: Poli(ADP-riboza) polimeraze porabijo NAD+ za popravilo prekinitev enoverižne DNK. Pod kroničnim stresom prekomerna aktivacija PARP izčrpa rezerve NAD+.
• Regulacija CD38: Encim CD38 je primarni porabnik NAD+ v starajočih se tkivih. Njegova aktivnost se povečuje s starostjo in pospešuje izčrpavanje NAD+.

Ključne ugotovitve raziskave

Raziskave laboratorija Sinclair (Harvard Medical School)

Raziskava dr. Davida Sinclaira je pokazala, da je povečanje ravni NAD+ pri starih miših obrnilo vaskularno staranje, izboljšalo delovanje mitohondrijev in povečalo vzdržljivost pri vadbi za 56–80 %. Zdravljene miši so pokazale presnovne profile, ki se ne razlikujejo od mladih živali.

Kognitivne in nevroprotektivne raziskave

• Dodatek NAD+ je zmanjšal nevrovnetje in izboljšal kognitivno funkcijo v modelih Alzheimerjeve bolezni (Hou et al., 2018).
• Aktivacija SIRT1 prek NAD+ je v modelih ščitila pred Wallerjevo degeneracijo v modelih poškodbe perifernega živca.
• NAD+ je obnovil motnje cirkadianega ritma, povezane z nevrodegeneracijo.

Kardiovaskularne raziskave

• Obnovitev ravni NAD+ je izboljšala delovanje srca in zmanjšala hipertrofijo pri modelih srčnega popuščanja.
• Obnovljena endotelijska funkcija in gostota kapilar v staranem žilnem tkivu.
• Zmanjšani markerji togosti arterij z moduliranjem navzkrižnega povezovanja kolagena.

NAD+ v raziskavah dolgoživosti

NAD+ ne deluje ločeno. V raziskavah dolgoživosti se pogosto preučuje skupaj s komplementarnimi spojinami:

• Epithalon: Medtem ko NAD+ spodbuja encime za popravilo celic, Epithalon proučujejo glede njegove vloge pri aktivaciji telomeraze – zaščiti kromosomske ure, ki omejujejo celično delitev. Skupaj obravnavata energetske in strukturne vidike celičnega staranja.
• GHK-Cu: GHK-Cu ponastavi izražanje genov v smeri mladostnih vzorcev in spodbuja sintezo kolagena. V kombinaciji s presnovno obnovo NAD+ to ustvari večplasten pristop proti staranju.
• Glutation: Glutation kot glavni antioksidant v telesu ščiti mitohondrije pred oksidativnimi poškodbami in dopolnjuje vlogo NAD+ pri proizvodnji mitohondrijske energije.

Načini vnosa v raziskavah

• Liofiliziran prašek: Neposredni NAD+ za rekonstitucijo v raziskovalnih protokolih; tu ni navedena nobena klinična primernost, specifična za posamezno pot.
• Pršilo za nos: Intranazalno dajanje se proučuje za izboljšano prodiranje v možgane po vohalni poti mimo krvno-možganske pregrade.
• Sublingvalno in oralno: Neposredni NAD+ in njegovi predhodniki so različni posegi. Klinična študija peroralnega nikotinamid ribozida ne more dokazati učinkov zdravila NAD+ za injiciranje ali nos. Na primer, randomizirana pilotna študija NR pri ljudeh z blago kognitivno okvaro je zvišala krvni NAD+, vendar ni pokazala izboljšane kognicije v obdobju študije. Randomizirana pilotna študija NR, 2023

Varnostni profil v raziskavah

Pri raziskavah NAD+ in njegovih predhodnikov so opisali naslednje varnostne ugotovitve:

• Prehodno zardevanje in toplota med protokoli intravenske infuzije
• Blagi učinki na prebavila pri visokih peroralnih odmerkih predhodnikov
• V kliničnih preskušanjih do 2 g/dan predhodnikov (NMN) niso poročali o pomembnih neželenih učinkih.

Zaključek

NAD+ je na stičišču energijske presnove, celovitosti DNK in epigenetske regulacije. Velik del podpornega dela izhaja iz celičnih in živalskih modelov, preskušanja predhodnikov NAD+ pa ne opisujejo samodejno učinkov izdelkov z neposrednim NAD+, zato je treba ugotovitve brati v primerjavi z natančnim posegom, ki je bil proučen.