Melanotan 1 (MT-1) (10mg)

Kaj je Melanotan 1 (MT-1)?

Melanotan 1 (MT-1) je sintetični peptidni analog alfa-melanocitni stimulirajočega hormona (α-MSH), naravno prisotnega peptida, ki sodeluje pri uravnavanju pigmentacije. Raziskujejo ga zaradi interakcije z melanokortinskim receptorjem 1 (MC1R), receptorjem, ki ga izražajo melanociti – specializirane celice, odgovorne za tvorbo melanina.

Signalizacija MC1R vpliva na melanogenezo, biološki proces, v katerem melanociti sintetizirajo melaninske pigmente. Raziskave Melanotana 1 zato zagotavljajo model za proučevanje melanokortinske aktivnosti, tvorbe pigmenta in molekularnih poti biologije pigmentacije.

Melanotan 1 je tesno povezan z afamelanotide, peptidom, ki se uporablja kot učinkovina zdravila SCENESSE, odobrenega v Evropski uniji za zdravljenje eritropoetske protoporfirije (EPP). Vendar peptid MT-1 raziskovalne kakovosti ni enak odobreni farmacevtski obliki; ta izdelek je namenjen izključno laboratorijskim raziskavam.

Vsebina paketa

Vsako naročilo Melanotan 1 (MT-1) pri Crystal Peptides vključuje:

• Izdelek: Melanotan 1 (MT-1)
• Količina: 10mg na vialo
• Oblika: raziskovalni peptid, dobavljen v viali
• Dokumentacija: certifikat analize (CoA) vsebuje podatke, specifične za izdelek
• Predvidena uporaba: samo za laboratorijske raziskave; ni za uporabo pri ljudeh ali živalih

Certifikate CoA si lahko ogledate na strani izdelka in na naši strani z laboratorijskimi testi.

Tehnične specifikacije Melanotan 1 (MT-1)

Opomba: zgornja formula, molekulska masa in zaporedje ustrezajo registrskim podatkom za afamelanotide. Natančne podatke o izdelku (na primer obliko soli) preverite v dokumentaciji izdelka, kot sta CoA in SDS.

Mehanizem delovanja: MC1R in melanogeneza

Melanotan 1 (MT-1) je sintetični analog alfa-melanocitni stimulirajočega hormona (α-MSH), peptida, ki sodeluje pri melanokortinski signalizaciji. Njegovo glavno področje zanimanja je melanokortinski receptor 1 (MC1R), ki uravnava več stopenj sinteze melanina v melanocitih. Razumevanje te poti je osnova za raziskovanje tvorbe pigmenta, signalizacije melanocitov in celičnih odzivov, povezanih z izpostavljenostjo ultravijoličnemu (UV) sevanju. [1]

Vezava na MC1R in aktivacija receptorja

MC1R je receptor, sklopljen z G-proteinom, ki se pretežno izraža na melanocitih – specializiranih celicah, odgovornih za tvorbo melanina. V fizioloških pogojih se α-MSH lahko veže na ta receptor in sproži znotrajcelično signalizacijo. Melanotan 1 je zasnovan tako, da posnema nekatere vidike aktivnosti α-MSH, zato je pomemben za raziskave interakcij ligand–receptor in melanokortinske signalizacije. [1]

Po aktivaciji receptorja se MC1R pretežno sklopi s stimulatornim G-proteinom Gs, ki aktivira adenilat ciklazo. Ta encim poveča znotrajcelično koncentracijo cikličnega adenozin monofosfata (cAMP), sekundarnega sporočevalca, ki prenaša signale s površine celice do znotrajceličnih regulacijskih sistemov. Nastala signalna kaskada povezuje aktivnost melanokortinskega receptorja s celičnim mehanizmom, ki uravnava pigmentacijo.

Pot cAMP–PKA in melanogeneza

Pomembna nadaljnja sestavina signalizacije MC1R je pot od cAMP odvisne protein kinaze A (PKA). Povečan cAMP aktivira PKA, ki lahko fosforilira transkripcijski faktor CREB (cAMP response element-binding protein). Aktiviran CREB prispeva k uravnavanju transkripcijskega faktorja, povezanega z mikroftalmijo (MITF), ključnega regulatorja delovanja melanocitov in sinteze pigmenta.

MITF vpliva na izražanje več genov, ki sodelujejo pri melanogenezi, vključno z geni za tirozinazo, s tirozinazo povezani protein 1 (TYRP1) in dopakrom tavtomerazo (DCT, znano tudi kot TYRP2). Tirozinaza katalizira bistvene reakcije sinteze melanina, drugi encimi pa sodelujejo pri poznejših stopnjah tvorbe pigmenta. Ta pot pomaga pojasniti, kako lahko signal, sprožen na MC1R, vpliva na izražanje beljakovin, vključenih v biosintezo melanina. [2]

Tvorba evmelanina in uravnavanje pigmenta

Melanin nastaja v specializiranih celičnih organelih, imenovanih melanosomi. Glavni obliki sta evmelanin, povezan z rjavo in črno pigmentacijo, ter feomelanin, povezan z rumeno in rdečo pigmentacijo. Ravnovesje med temi pigmenti je odvisno od več dejavnikov, vključno z aktivnostjo MC1R, genetsko variabilnostjo in razpoložljivostjo substratov, ki sodelujejo pri sintezi melanina.

Signalizacija MC1R je posebej povezana z uravnavanjem tvorbe evmelanina. Prek poti cAMP–PKA–CREB–MITF lahko melanokortinska signalizacija vpliva na izražanje encimov, ki sodelujejo pri sintezi pigmenta, in na nastali pigmentni profil. Melanotan 1 je zato pomemben za laboratorijske raziskave razmerja med aktivacijo receptorja, aktivnostjo melanocitov in sestavo melanina. Ti mehanizmi zagotavljajo okvir za proučevanje pigmentacije na celični in molekularni ravni.

Signalizacija MC1R, izpostavljenost UV-sevanju in fotobiologija

MC1R je pomemben tudi za fotobiologijo, vedo o tem, kako se biološki sistemi odzivajo na svetlobo. Izpostavljenost UV-sevanju lahko v koži sproži celične odzive, vključno s signalnimi potmi, povezanimi s pigmentacijo. α-MSH in sorodni mehanizmi melanokortinske signalizacije so del biološke mreže, prek katere se melanociti odzivajo na te signale.

Evmelanin absorbira in razprši del vpadnega UV-sevanja in lahko pomaga omejiti nekatere oblike celičnih poškodb, ki jih povzroči UV-sevanje. Vendar je pigmentacija le ena sestavina odziva kože na izpostavljenost UV-sevanju, razmerje med melanokortinsko signalizacijo, tvorbo pigmenta in fotozaščito pa je zapleteno.

Raziskave z Melanotanom 1 lahko pomagajo proučiti te medsebojno povezane poti, vendar ugotovitve o aktivnosti receptorja ali sintezi melanina same po sebi ne dokazujejo kliničnih fotozaščitnih učinkov peptida raziskovalne kakovosti.

Melanotan 1 v raziskavah melanokortinov

Pot MC1R zagotavlja jasno opredeljen molekularni okvir za raziskovanje, kako melanokortinski ligandi vplivajo na biologijo melanocitov. Raziskave lahko proučujejo aktivacijo receptorja, znotrajcelično signalizacijo prek sekundarnih sporočevalcev, uravnavanje prepisovanja in izražanje encimov, vključenih v sintezo pigmenta. Te parametre je mogoče proučevati v ustreznih celičnih in biokemičnih modelih, da se razlikujejo posamezne stopnje signalne kaskade.

Melanotan 1 je znanstveno pomemben tudi za raziskave analogov α-MSH in njihove interakcije z melanokortinskimi receptorji.

Raziskovalne uporabe Melanotan 1 (MT-1)

Melanotan 1 se proučuje kot sintetični analog α-MSH v raziskavah biologije melanocitov, sinteze melanina in signalizacije melanokortinskih receptorjev. Objavljene študije so proučevale njegove učinke na gojene človeške melanocite, tvorbo pigmenta in razlike v odzivu, povezane z genetsko variabilnostjo MC1R. Te ugotovitve zagotavljajo praktična izhodišča za raziskovanje, kako melanokortinska signalizacija vpliva na pigmentacijo na celični in molekularni ravni.

Melanogeneza in vitro in delovanje melanocitov

Ena od uveljavljenih raziskovalnih uporab je proučevanje melanogeneze v gojenih melanocitih. Raziskovalci so proučevali spremembe vsebnosti melanina, aktivnosti tirozinaze in celične morfologije, da bi opredelili odziv na melanokortinske peptide.

Študija, objavljena v reviji Journal of Cell Science, je proučevala α-MSH in njegov analog Nle⁴-D-Phe⁷-α-MSH v gojenih človeških melanocitih. Analog je povzročil od odmerka odvisna povečanja aktivnosti tirozinaze in vsebnosti melanina, čeprav so se odzivi med kulturami razlikovali. Raziskovalci so opazili tudi spremembe morfologije melanocitov, vključno z razvojem dendritičnih izrastkov. [3]

V tem raziskovalnem kontekstu te ugotovitve podpirajo več merljivih parametrov:

• Skupna celična vsebnost melanina kot kazalnik tvorbe pigmenta.
• Aktivnost tirozinaze kot merilo ključnega encimskega koraka melanogeneze.
• Morfologija melanocitov, vključno z dendritičnostjo, kot kazalnik celičnih odzivov.
• Razlike med eksperimentalnimi pogoji za oceno doslednosti melanogenih odzivov.

Študija poudarja pomembno omejitev: vse proučevane kulture melanocitov se niso odzvale enako. Eksperimentalni pogoji in značilnosti celičnega modela so zato pomembni pri razlagi rezultatov.

Genetska variabilnost MC1R in odziv na melanokortinske peptide

Različice MC1R so povezane z razlikami v biologiji pigmentacije, zato je genotip receptorja pomemben pri raziskovanju, kako genetska variabilnost MC1R vpliva na odzive na melanokortinsko signalizacijo.

Študija Fitzgeralda in sodelavcev iz leta 2006 je proučevala učinke Melanotana (NDP-MSH) pri 77 udeležencih bele rase z različnimi genotipi MC1R. Raziskovalci so poročali o značilnem povečanju gostote melanina pri zdravljenih udeležencih v primerjavi s placebom, pri čemer so bila večja povečanja opažena v več skupinah z različicami alelov MC1R. [4]

Čeprav je šlo za študijo na ljudeh, ta dokazuje le, da je genetska variabilnost MC1R lahko pomembna za opaženi odziv na ta peptidni analog. V laboratorijskih raziskavah ugotovitev podpira proučevanje različic receptorja, receptorske signalizacije in razlik v melanogenih odzivih med opredeljenimi celičnimi modeli. Ne dokazuje, da vsaka različica MC1R povzroči enak učinek, niti da ugotovitve iz proučevane populacije veljajo splošno.

Sestava melanina in analiza pigmenta

Raziskave Melanotana 1 lahko prispevajo tudi k proučevanju vrste in količine melanina, ki ga tvorijo melanociti. Evmelanin in feomelanin se razlikujeta po kemijskih lastnostih in bioloških vlogah, zato samo merjenje skupnega pigmenta morda ne opredeli melanogenega odziva v celoti.

V študiji iz leta 2000, objavljeni v reviji Photochemistry and Photobiology, so Dorr in sodelavci proučevali Melanotan I pri majhni skupini človeških prostovoljcev. Raziskovalci so pigmentacijo ocenjevali z meritvami refleksije in analizirali vzorce kože na označevalce evmelanina in feomelanina. Študija je zagotovila dokaze, da lahko analog v proučevanih pogojih vpliva na pigmentacijo in izražanje evmelanina. [5]

Za raziskovalne namene to delo prikazuje vrednost združevanja meritev vidne pigmentacije z biokemično analizo. Odvisno od eksperimentalnega modela lahko pomembni parametri vključujejo skupni melanin, z evmelaninom povezane označevalce in relativni delež različnih vrst pigmenta. Takšne meritve lahko pomagajo razlikovati spremembe v količini pigmenta od sprememb v njegovi sestavi.

Melanokortinska signalizacija in fotobiologija

Melanokortinska signalizacija je pomembna tudi za raziskave interakcij med pigmentacijo in izpostavljenostjo ultravijoličnemu (UV) sevanju. Melanin lahko absorbira in razprši del UV-sevanja, izpostavljenost UV-sevanju pa lahko sproži biološke odzive, ki vplivajo na aktivnost melanocitov in tvorbo pigmenta.

Študija iz leta 2006, objavljena v reviji Journal of Investigative Dermatology, je proučevala Nle⁴-D-Phe⁷-α-MSH pri 65 človeških prostovoljcih. Raziskovalci so v pogojih študije poročali o povečani gostoti melanina in zmanjšanju nekaterih izmerjenih kazalnikov poškodb kože, ki jih povzroči UV-sevanje, v zdravljeni skupini.

Ta raziskava zagotavlja znanstveni kontekst za proučevanje razmerja med melanokortinsko signalizacijo, pigmentacijo in celičnimi učinki, povezanimi z UV-sevanjem. Pomembna raziskovalna vprašanja vključujejo, ali so spremembe v tvorbi pigmenta povezane z merljivimi spremembami celičnih odzivov na izpostavljenost UV-sevanju in kako se ta razmerja razlikujejo med eksperimentalnimi modeli. [6]

Teh zgodovinskih ugotovitev ne smemo razlagati kot dokaz, da izdelek Melanotan 1 raziskovalne kakovosti preprečuje sončne opekline ali zagotavlja klinično dokazano fotozaščito. V tem kontekstu laboratorijske ugotovitve in rezultati teh strogo nadzorovanih študij na ljudeh ne dokazujejo samodejno učinkovitosti komercialnega raziskovalnega materiala.

Primerjalne študije analogov α-MSH

Melanotan 1 je pomemben tudi za primerjalne raziskave, ki vključujejo α-MSH in sorodne melanokortinske peptide. Strukturne spremembe peptida lahko vplivajo na njegovo biološko aktivnost, stabilnost in interakcijo z receptorskimi sistemi, zato so primerjalne študije koristne za opredelitev razmerij med strukturo in aktivnostjo.

Raziskovalci lahko primerjajo dokumentirane receptorske odzive, nadaljnjo signalizacijo in melanogene parametre v ustreznih eksperimentalnih modelih. Huntova študija iz leta 1994 je na primer neposredno primerjala α-MSH z Nle⁴-D-Phe⁷-α-MSH in ugotovila razlike v velikosti njunih učinkov na aktivnost tirozinaze, kljub na splošno podobnim učinkom na vsebnost melanina v preskušenih pogojih.

Takšne ugotovitve kažejo, zakaj je treba posamezne parametre ocenjevati ločeno, namesto da bi domnevali, da bosta dva sorodna peptida povzročila enake biološke odzive. Primerjave morajo upoštevati tudi razlike v eksperimentalnih pogojih, identiteti peptida in omejitvah izbranega modela.

Raziskovalni kontekst in omejitve

Objavljene raziskave podpirajo proučevanje Melanotana 1 na področju delovanja melanocitov, melanogeneze, variabilnosti, povezane z MC1R, in analize pigmenta. Vendar se moč dokazov razlikuje glede na uporabo, ugotovitev iz celičnih kultur, živalskih modelov in študij na ljudeh pa ne smemo obravnavati kot zamenljivih.

Crystal Peptides dobavlja Melanotan 1 (MT-1) izključno za laboratorijske raziskave, ne za uporabo pri ljudeh ali živalih.

Primerjava: Melanotan 1 vs Melanotan 2 vs PT-141

Melanotan 1 (MT-1), Melanotan 2 (MT-2) in PT-141 (bremelanotide) so sintetični peptidi, sorodni alfa-melanocitni stimulirajočemu hormonu (α-MSH). Čeprav jih povezuje biologija melanokortinov, se razlikujejo po molekularni strukturi, receptorski aktivnosti in glavnih raziskovalnih uporabah.

MT-2 zagotavlja širši model za raziskovanje farmakologije melanokortinskih receptorjev, PT-141 pa je tesneje povezan z raziskavami osrednjih melanokortinskih poti in spolne funkcije.

Sorodni peptidi in spojine za nadaljnje raziskave

Raziskovalce, ki proučujejo melanokortinsko signalizacijo in sorodne biološke poti, bodo morda zanimale tudi druge spojine, ki so na voljo pri Crystal Peptides, kot je KPV, tripeptid, izpeljan iz C-terminalne regije α-MSH, ki se proučuje v raziskavah vnetne signalizacije in celičnih odzivov, ter Melatonin, molekula, vključena v raziskave cirkadianega ritma in melatoninskih receptorjev. Slednji pa kljub imenu ni melanokortinski peptid.

Te spojine imajo različne strukture in raziskovalne uporabe. Tu so navedene kot dodatno branje za raziskovalce, ki proučujejo sorodne biološke sisteme, in ne zato, ker bi bile zamenljive z Melanotanom 1.

Čeprav imajo spojine strukturne in farmakološke povezave, niso zamenljive. Ustrezna izbira je odvisna od raziskovalnega vprašanja, proučevanega receptorskega sistema in dokazov, ki so na voljo za posamezno spojino.

Crystal Peptides dobavlja Melanotan 1 (MT-1) samo za laboratorijske raziskave, ne za uporabo pri ljudeh ali živalih.

Shranjevanje in ravnanje: Melanotan 1 (MT-1)

Pravilno shranjevanje in ravnanje pomagata ohraniti celovitost raziskovalnih peptidov. Upoštevajte pogoje shranjevanja, navedene na oznaki izdelka in v priloženi dokumentaciji za Melanotan 1 (MT-1) podjetja Crystal Peptides.

• Pogoji shranjevanja: upoštevajte zahteve glede temperature in shranjevanja, navedene v dokumentaciji izdelka (CoA in SDS).
• Celovitost vsebnika: vialo imejte ustrezno zaprto in pred ravnanjem preverite, ali so vidne poškodbe.
• Dokumentacija: pred laboratorijsko uporabo preglejte podatke o izdelku in certifikat analize (CoA) ustrezne serije.

Z Melanotanom 1 ravnajte v skladu z ustreznimi laboratorijskimi postopki, da čim bolj zmanjšate kontaminacijo in izgubo materiala. Upoštevajte uveljavljene laboratorijske protokole za ravnanje z raziskovalnimi peptidi, vključno z morebitnimi zahtevami glede osebne varovalne opreme in nadzorovanih delovnih pogojev.

Če material pripravljate za eksperimentalni postopek, uporabite združljiv medij za pripravo in upoštevajte validiran protokol, primeren za zasnovo raziskave. Stabilnost po pripravi se lahko razlikuje glede na sestavo raztopine, temperaturo, koncentracijo in trajanje shranjevanja. Brez podpornih podatkov o stabilnosti ne domnevajte splošnega roka uporabnosti po pripravi.

Za temperature shranjevanja, pogoje priprave in podatke o stabilnosti, specifične za izdelek, glejte oznako izdelka ali se obrnite na Crystal Peptides.

Certifikat analize (CoA) za Melanotan 1

Crystal Peptides zagotavlja certifikate analize (CoA) v podporo raziskavam z natančno identifikacijo izdelka in zagotavljanjem kakovosti. Razpoložljivo dokumentacijo za Melanotan 1 (MT-1) si lahko ogledate na strani izdelka ali na naši strani z laboratorijskimi testi.

CoA vsebuje informacije o analiznih preskusih, opravljenih na določeni seriji. Pri Melanotanu 1 preskusi vključujejo identiteto, čistost, sterilnost, raven endotoksinov in vsebnost težkih kovin. Rezultate najnovejše serije najdete v priloženem CoA, tako da lahko pred nakupom ocenite analizne dokaze.

Pogosta vprašanja o Melanotan 1 (MT-1)

Ali je Melanotan 1 enak afamelanotide?

Melanotan 1, znan tudi kot MT-1 ali NDP-MSH, je sintetični analog α-MSH, povezan z imenom afamelanotide. Afamelanotide je mednarodno nelastniško ime učinkovitega peptida v zdravilu SCENESSE, odobrenem v Evropski uniji za zdravljenje eritropoetske protoporfirije (EPP). Vendar izdelek Melanotan 1 raziskovalne kakovosti morda nima enake formulacije ali enakih proizvodnih kontrol in nima enakega regulativnega statusa kot SCENESSE.

Ali je Melanotan 1 odobren za porjavitev?

Ne. Afamelanotide je v EU odobren kot SCENESSE za določeno medicinsko indikacijo: eritropoetsko protoporfirijo. Ta odobritev ne zajema kozmetične porjavitve in ne dokazuje varnosti in učinkovitosti Melanotana 1 raziskovalne kakovosti za ta namen.

Ali Melanotan 1 zagotavlja zaščito pred ultravijoličnim (UV) sevanjem?

Melanotan 1 so raziskovali zaradi njegovih učinkov na tvorbo melanina in pigmentacijo. Klinične raziskave afamelanotide pri osebah z EPP so proučevale tudi izide, povezane z izpostavljenostjo svetlobi. Vendar povečane pigmentacije ne smemo razumeti kot nadomestila za uveljavljene ukrepe zaščite pred soncem, dokazov o odobrenem zdravilu pa ni mogoče samodejno prenesti na peptid raziskovalne kakovosti.

Ali lahko Melanotan 1 vpliva na znamenja ali pege?

Melanokortinska signalizacija vpliva na pigmentacijo, v razpravah o spojinah melanotan pa so bile omenjene spremembe pigmentacije. Vendar anekdotična poročila ne morejo ugotoviti pogostosti, vzroka ali dolgoročnega pomena teh sprememb. Vsako novo, spreminjajoče se ali nenavadno znamenje mora oceniti usposobljen zdravstveni strokovnjak, namesto da bi domnevali, da je sprememba običajen odziv na pigmentacijsko signalizacijo.

Kakšna je razlika med Melanotanom 1 in Melanotanom 2?

Melanotan 1 je linearni analog α-MSH iz 13 aminokislin, predvsem povezan z raziskavami pigmentacije prek MC1R. Melanotan 2 je krajši ciklični peptid s širšim profilom aktivnosti na melanokortinskih receptorjih. Zaradi strukturnih in farmakoloških razlik sta ločeni raziskovalni spojini. Podrobnejši pregled najdete v primerjalni tabeli zgoraj.

Ali je Melanotan 1 enak melatoninu?

Ne. Kljub podobnima imenoma sta Melanotan 1 in melatonin kemično različni spojini z različnima biološkima vlogama. Melanotan 1 je sintetični analog α-MSH, ki se proučuje v raziskavah melanokortinske signalizacije in melanogeneze. Melatonin je hormon, ki sodeluje pri cirkadianem usklajevanju in uravnavanju cikla spanja in budnosti. Nista zamenljiva in spadata na različni področji bioloških raziskav.

Viri

1. Böhm, M., Robert, C., Malhotra, S., Clément, K., & Farooqi, S. (2025). An overview of benefits and risks of chronic melanocortin-1 receptor activation. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 39(1), 39–51. https://doi.org/10.1111/jdv.20269
2. Dorr, R. T., Dvorakova, K., Brooks, C., Lines, R., Levine, N., Schram, K., Miketova, P., Hruby, V., & Alberts, D. S. (2000). Increased eumelanin expression and tanning is induced by a superpotent melanotropin [Nle⁴-D-Phe⁷]-α-MSH in humans. Photochemistry and Photobiology, 72(4), 526–532. https://doi.org/10.1562/0031-8655(2000)0720526IEEATI2.0.CO2
3. Fitzgerald, L. M., Fryer, J. L., Dwyer, T., & Humphrey, S. M. (2006). Effect of MELANOTAN, [Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH, on melanin synthesis in humans with MC1R variant alleles. Peptides, 27(2), 388–394. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2004.12.038
4. Hunt, G., Todd, C., Cresswell, J. E., & Thody, A. J. (1994). Alpha-melanocyte stimulating hormone and its analogue Nle⁴-D-Phe⁷ alpha-MSH affect morphology, tyrosinase activity and melanogenesis in cultured human melanocytes. Journal of Cell Science, 107(1), 205–211. https://doi.org/10.1242/jcs.107.1.205
5. Mun, Y., Kim, W., & Shin, D. (2023). Melanocortin 1 receptor (MC1R): Pharmacological and therapeutic aspects. International Journal of Molecular Sciences, 24(15), Article 12152. https://doi.org/10.3390/ijms241512152
6. StC Barnetson, R., Ooi, T. K. T., Zhuang, L., Halliday, G. M., Reid, C. M., Walker, P. C., Humphrey, S. M., & Kleinig, M. J. (2006). [Nle⁴-D-Phe⁷]-α-melanocyte-stimulating hormone significantly increased pigmentation and decreased UV damage in fair-skinned Caucasian volunteers. Journal of Investigative Dermatology, 126(8), 1869–1878. https://doi.org/10.1038/sj.jid.5700317