Retatrutide

Opis

Retatrutid je sintetični peptid iz skupine multi-receptorskih agonističnih inkretinov, zasnovan za interakcijo s tremi sorodnimi receptorji: GLP-1R, GIPR in GCGR. Ti so razred B G-protein sklopljenih receptorjev znotraj inkretinskega signalnega sistema, hormonskega omrežja, ki usklajuje metabolično komunikacijo med trebušno slinavko, prebavnim traktom, jetri in možgani.

Raziskovalci v Evropski uniji lahko kupijo retatrutid 30 mg pri Crystal Peptides. To je raziskovalni peptid visoke čistosti, neodvisno testiran v akreditiranih laboratorijih za identiteto, čistost in analitično konsistentnost peptida. Potrdila o analizi so na voljo za vsako serijo izdelka, da se raziskovalcem zagotovi popolna transparentnost, sledljivost in kakovostna dokumentacija, kot se pričakuje za napredne inkretinske in metabolične raziskovalne spojine.

Struktura in zasnova Retatrutida

Strukturno je retatrutid zgrajen na GIP peptidni okostji s ciljnimi substitucijami, ki uvajajo navzkrižno reaktivnost na GLP-1 in glukagonskih receptorjih. Več ključnih modifikacij prispeva k njegovi receptorski aktivnosti in farmakokinetičnemu profilu:

• Aib² (2-aminoizobutirna kislina) na poziciji 2 poveča odpornost na razgradnjo z dipeptidil peptidazo-4 (DPP-4), kar prispeva k podaljšani biološki aktivnosti peptida.
• αMeLeu¹³ (α-metillevcin) na poziciji 13 izboljša aktivnost na GIP in glukagonskih receptorjih, hkrati pa pomaga ohranjati uravnotežen multi-receptorski agonizem.
• Aib²⁰ (2-aminoizobutirna kislina) na poziciji 20 prispeva k farmakokinetičnim lastnostim peptida in podpira njegovo aktivnost na GIP receptorju.
• C-terminalna amidaža zmanjšuje občutljivost na razgradnjo s karboksipeptidazami, kar izboljšuje celotno stabilnost peptida.

Molekula vsebuje C20 maščobno dikislino, vezano preko gama-glutamata in AEEA povezovalca na stransko verigo lizina. To omogoča reverzibilno vezavo albumina, kar povzroča dolg razpolovni čas v obtoku, približno šest dni, in podpira enkrat tedensko shemo, ki se uporablja v njegovem kliničnem programu.

Tretji receptor je tisto, kar loči retatrutid od tirzepatida. Dvojni agonisti vplivajo na GIP in GLP-1. Dodajanje aktivnosti glukagonskega receptorja prinaša pot, povezano s porabo energije in jetrno oksidacijo maščob, kar raziskovalcem nudi orodje za preučevanje večpotne metabolične regulacije namesto samo signalizacije apetita in glikemije.

Kemijske lastnosti in registracijske informacije

Klinični podatki in raziskovalno ozadje

Retatrutid je eden najnovejših raziskovanih peptidov na področju inkretinov in je pritegnil veliko znanstvenega zanimanja zaradi svojega edinstvenega mehanizma delovanja s trojnim receptorjem. Od njegovega razvoja so objavljene predklinične in klinične študije preučevale njegovo farmakologijo, biologijo receptorjev, farmakokinetiko in fiziološke učinke, zaradi česar retatrutid postaja vse pomembnejše raziskovalno orodje za preučevanje metabolične in endokrine signalizacije.

Raziskovalci, ki želijo kupiti retatrutid, naj upoštevajo, da so študije, povzete spodaj, predstavljene izključno za opis trenutne znanstvene literature in jih ne smemo interpretirati kot dokaz klinične učinkovitosti ali pooblaščene terapevtske uporabe raziskovalnega materiala, ki ga dobavlja Crystal Peptides.

Študija faze 2 za dokaz koncepta (Jastreboff in sod., 2023)

Ena izmed prelomnih objav v raziskovanju retatrutida je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija faze 2, objavljena v New England Journal of Medicine leta 2023. Preskušanje je vzpostavilo prvo celovito klinično karakterizacijo retatrutida pri več nivojih odmerkov v 48-tedenskem obdobju zdravljenja, kar je zagotovilo dragocene informacije o njegovi farmakokinetiki, varnostnem profilu in biološki aktivnosti. Pri najvišjem ocenjenem odmerku so raziskovalci poročali o povprečnem zmanjšanju telesne teže za 24,2 %, kar podpira nadaljnje preiskave agonizma trojnega receptorja v večjih kliničnih programih.

Program faze 3 TRIUMPH

Na podlagi teh ugotovitev je retatrutid napredoval v mednarodni program faze 3 TRIUMPH. Med prvimi študijami, ki so poročale o rezultatih, je bila TRIUMPH-4, 68-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vključevala udeležence z debelostjo in osteoartritisom kolena. Raziskovalci so poročali o povprečnem zmanjšanju telesne teže, ki se je približalo 28 %, skupaj z izboljšanjem več vnaprej določenih izidov študije, kar je dodatno razširilo znanstveno razumevanje biološke aktivnosti retatrutida. Glavne ugotovitve iz ključne študije TRIUMPH-1, ki je vključevala 2.339 udeležencev, so nato pokazale od odmerka odvisne biološke odzive v 80 tednih, z dolgoročnim spremljanjem, ki se je podaljšalo na 104 tedne. Te preiskave še naprej oblikujejo razvijajočo se znanstveno literaturo o inkretinskih agonistih trojnega receptorja.

Retatrutid v primerjavi s Tirzepatidom in drugimi inkretinskimi agonisti

Ker so se klinične in mehanistične raziskave razširile, je bil retatrutid pogosto primerjan z drugimi spojinami na osnovi inkretinov, zlasti s Tirzepatidom in Semaglutidom. Za razliko od Tirzepatida, ki aktivira GLP-1 in GIP receptorje, retatrutid dodatno aktivira glukagonski receptor, zaradi česar je prvi agonist trojnega receptorja, ki je napredoval v napredne klinične raziskave faze 3. Raziskovalci primerjajo retatrutid tudi s Semaglutidom, selektivnim agonistom GLP-1 receptorja, da bi bolje razumeli, kako se aktivacija več receptorjev razlikuje od selektivne signalizacije GLP-1 receptorja. Te primerjave še naprej informirajo raziskave o biologiji inkretinov in fizioloških posledicah hkratnega vključevanja več endokrinih poti.

Trenutno znanstveno razumevanje

Razpoložljivi dokazi so retatrutid uveljavili kot enega izmed najbolj celovito raziskanih raziskovanih agonistov trojnega receptorja, ki so trenutno v razvoju. Skupaj so program faze 2, potekajoče študije TRIUMPH in naraščajoče število mehanističnih raziskav bistveno napredovale znanstveno razumevanje hkratne aktivacije receptorjev GLP-1, GIP in glukagona.

Raziskovalne uporabe

Retatrutid se uporablja kot molekularno orodje za raziskovanje inkretinske signalizacije in presnovnih poti, ki jih uravnavajo hormoni, občutljivi na hranila. Ker hkrati aktivira tri receptorske sisteme, raziskovalcem omogoča preučevanje, kako usklajena signalizacija preko poti GLP-1, GIP in glukagona vpliva na znotrajcelična omrežja in medtkivno presnovno komunikacijo.

Poraba energije in termogeneza

Roka glukagonskega receptorja je značilna raziskovalna tarča. Aktivacija glukagonskega receptorja je povezana s povečano porabo energije in mobilizacijo substrata. Eksperimentalno delo preučuje, kako dodajanje te tretje poti dvojnemu inkretinskemu agonizmu spreminja bazalno presnovno hitrost, lipolizo in termogeno signalizacijo v celičnih in predkliničnih modelih.

Jetrna maščoba in metabolizem jeter

Vključitev glukagonskega receptorja poganja jetrno oksidacijo maščob. Študije preučujejo izražanje genov, aktivnost presnovnih encimov in poti obdelave lipidov v sistemih jetrnih celic in živalskih modelih, zaradi česar je retatrutid pogosto orodje v raziskovalnih modelih z metabolično disfunkcijo povezanih steatotičnih bolezni jeter in steatohepatitisa.

Signalizacija glukoze in endokrine poti

V izoliranih otočkih in modelih endokrinih celic raziskovalci uporabljajo retatrutid za oceno signalizacije sekundarnih prenašalcev, aktivacije kinaz in transkripcijskih odzivov v celicah beta, ki proizvajajo insulin. Trojna receptorska vključitev zagotavlja model za preučevanje, kako hkratna stimulacija vpliva na endokrino signalizacijo, odzivno na glukozo.

Metabolizem lipidov in biologija maščobnega tkiva

Kulture adipocitov in živalski modeli se uporabljajo za analizo, kako aktivacija trojnega receptorja vpliva na encimsko aktivnost pri obdelavi maščobnih kislin in transkripcijsko regulacijo genov za ravnanje z lipidi.

Primerjalna farmakologija receptorjev

Merjene moči retatrutida se pri njegovih treh tarčah močno razlikujejo: 0.0643 nM pri GIPR, 0.775 nM pri GLP-1R in 5.79 nM pri GCGR. Ta približno dvanajstkratna selektivnost GIPR nad GLP-1R, z bistveno nižjo močjo glukagonskega receptorja, ga naredi uporabnega za preučevanje signalne pristranskosti in navzkrižnega delovanja receptorjev. Primerjalne študije proti tirzepatidu in semaglutidu izolirajo prispevek vsakega zaporednega receptorja.

Kako deluje Retatrutid (mehanizem delovanja)

Retatrutid deluje kot trojni agonist receptorjev GLP-1, GIP in glukagona, vseh G-protein sklopljenih receptorjev razreda B, ki sodelujejo pri presnovni signalizaciji in uravnavanju hormonov, odzivnih na hranila.

Ciljna vključitev

Peptidna okostnica izvira iz naravnega GIP-a z substitucijami, ki spreminjajo afiniteto receptorjev in stabilnost. Te modifikacije omogočajo, da se retatrutid z visoko močjo veže na GIPR, hkrati pa ohranja agonistično aktivnost na GLP-1R in GCGR. Po vezavi peptid povzroči konformacijske spremembe, ki aktivirajo znotrajcelične signalne poti G proteina, značilne za GPCR-je razreda B. Konjugacija C20 maščobne dikisline omogoča reverzibilno vezavo albumina, kar podaljša obstojnost v eksperimentalnih sistemih.

Nadaljnje signalne poti

Aktivacija receptorjev stimulira signalno pot Gs proteina, aktivira adenilatno ciklazo in zvišuje znotrajcelični ciklični AMP. Povišan cAMP aktivira protein kinazo A in sorodne signalne molekule, kar poganja dogodke fosforilacije in transkripcijske odzive v odzivnih celicah. Ker se vsi trije receptorji združujejo na prekrivajočih se sistemih sekundarnih prenašalcev, medtem ko se nahajajo na različnih tkivnih distribucijah, retatrutid raziskovalcem omogoča preučevanje, kako se konvergentna signalizacija iz različnih receptorjev integrira znotraj enega celičnega tipa.

Celični učinki v eksperimentalnih modelih

V celičnih kulturah in živalskih modelih naj bi retatrutid moduliral znotrajcelične ravni cikličnega AMP, spreminjal izražanje genov, povezanih z metaboličnimi signalnimi potmi, in spreminjal presnovno aktivnost v odzivnih tkivih. Komponenta glukagonskega receptorja prispeva k učinkom na izločanje glukoze iz jeter in oksidacijo lipidov, ki niso bili opaženi pri dvojnih agonistih.

Retatrutid v primerjavi s sorodnimi raziskovalnimi spojinami

Retatrutid stoji na vrhu stopnjevite serije inkretinskih spojin, ki se razlikujejo po tem, koliko receptorjev aktivirajo.

Podatki o izgubi teže so pridobljeni iz ločenih kliničnih preskušanj, ne iz neposrednih primerjav. Status odobritve se nanaša na licenčna zdravila. Vse spojine dobavlja Crystal Peptides izključno kot raziskovalne reagente.

Semaglutid zagotavlja izhodiščno vrednost za en receptor. Tirzepatid izolira učinek dodajanja GIP. Retatrutid dodaja glukagon, od koder izvirajo poročani dobički pri porabi energije in čiščenju jetrne maščobe.

Kakovost in testiranje

Vsaka serija je testirana z HPLC in neodvisno preverjena z analitskim testiranjem Janoshik, s potrdilom o analizi za posamezno serijo. Ponarejena in generična kolektivna potrdila o analizi so na tem trgu razširjena. Preverjanje tretjih oseb na ravni serije pri imenovanem laboratoriju je edini zanesljiv nadzor.

Regulativa in zakonodaja

Vsi izdelki, ki jih dobavlja Crystal Peptides, so namenjeni izključno za raziskovalno in razvojno uporabo. Ti materiali so na voljo za laboratorijske preiskave in niso dobavljeni za uporabo pri ljudeh ali živalih.

Ta izdelek ni zdravilo, hrana, prehransko dopolnilo, medicinski pripomoček ali kozmetika. Retatrutid ni odobren kot zdravilo s strani Evropske agencije za zdravila, Ameriške agencije za hrano in zdravila ali katerega koli drugega nacionalnega regulativnega organa. Vse izjave v zvezi s spojino so pridobljene iz objavljenih znanstvenih raziskav in jih ni ocenil noben regulativni organ. Ti materiali niso namenjeni diagnosticiranju, zdravljenju, ozdravitvi ali preprečevanju katere koli bolezni.

Z materiali smejo ravnati samo usposobljeni strokovnjaki, usposobljeni za laboratorijske raziskovalne postopke. Vnos tega izdelka v ljudi ali živali je prepovedan in lahko krši veljavne zakone in predpise. Kupci so odgovorni za zagotavljanje, da vsa uporaba, skladiščenje, ravnanje in odstranjevanje ustreza veljavnim nacionalnim in lokalnim predpisom. Pravila o nakupu in uvozu raziskovalnih kemikalij se razlikujejo glede na državo.

LABORATORIJSKI REAGENT, SAMO ZA RAZISKAVNE NAMENE. Ni zdravilo ali hrana. Ni za človeško uporabo.

Viri in reference

• Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023. PMID: 37366315
• Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023.
• TRIUMPH clinical programme: rationale and design. PMID: 41090431
• Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. Retatrutide: A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules. 2025. doi:10.3390/biom15060796
• Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. npj Metabolic Health and Disease. 2025;3(1).
• Ma J, et al. Comparison of the effects of Liraglutide, Tirzepatide, and Retatrutide on diabetic kidney disease in db/db mice. Endocrine. 2024. doi:10.1007/s12020-024-03998-8
• PubChem Compound Summary for CID 171390338, Retatrutide. National Center for Biotechnology Information.

TAB 4: Pogosto zastavljena vprašanja

Kaj je Retatrutid?

Retatrutid (LY3437943), znan tudi kot GLP-3 ali Triple-G, je prvi sintetični peptid v svojem razredu, ki hkrati aktivira receptorje GLP-1, GIP in glukagon. Ta edinstven mehanizem s trojnim receptorjem je retatrutid postavil med najbolj raziskane inkretinske peptide v metaboličnih raziskavah. Crystal Peptides dobavlja retatrutid izključno za laboratorijske raziskave in razvoj in ne za humano ali veterinarsko uporabo.

Zakaj se Retatrutid imenuje GLP-3 ali Triple-G?

Imena GLP-3 in Triple-G so tržni izrazi za raziskave, ki odražajo aktivnost retatrutida na treh hormonskih receptorjih in ne na dveh, na katere cilja tirzepatid. Nanašajo se na isto raziskovalno spojino, LY3437943, ki jo je razvil Eli Lilly. PubChem prav tako priznava Triple-G kot sinonim za retatrutid.

Kje lahko kupim Retatrutid na spletu?

Raziskovalci v Evropi lahko kupijo Retatrutid na spletu pri Crystal Peptides v 10 mg, 20 mg in 30 mg liofiliziranih vialah. Vsaka serija je podvržena neodvisnemu analitskemu testiranju s strani tretje osebe in je opremljena s potrdilom o analizi (COA), specifičnim za serijo, kar zagotavlja transparentnost, sledljivost in kakovostno dokumentacijo, ki se pričakuje za laboratorijske raziskave.

V kakšnih velikostih vial je na voljo Retatrutid?

Crystal Peptides dobavlja Retatrutid v 10 mg, 20 mg in 30 mg liofiliziranih vialah, da ustreže različnim raziskovalnim potrebam. Na širšem raziskovalnem trgu je retatrutid na voljo v različnih jakostih, čeprav se koncentracije in kakovost izdelkov lahko med dobavitelji razlikujejo. Raziskovalci naj vedno potrdijo dobavljeno količino z spremljajočim potrdilom o analizi, specifičnim za serijo.

V čem se Retatrutid razlikuje od Tirzepatida?

Čeprav oba peptida spadata v razred inkretinov, se razlikujeta po selektivnosti receptorjev. Tirzepatid je dvojni agonist, ki aktivira receptorja GLP-1 in GIP, medtem ko je Retatrutid trojni agonist, ki dodatno aktivira glukagonski receptor (GCGR). Ta dodatna aktivnost receptorja je retatrutid naredila pomembno raziskovalno orodje za preučevanje bioloških učinkov hkratne aktivacije receptorjev GLP-1, GIP in glukagona ter primerjavo trojnega agonizma z dvojno inkretinsko signalizacijo.

Kako se Retatrutid primerja s Semaglutidom?

Semaglutid je selektivni agonist GLP-1 receptorja, medtem ko retatrutid hkrati aktivira GLP-1, GIP in glukagonske receptorje. Raziskovalci pogosto primerjajo te peptide, da preučijo razlike med selektivno aktivacijo GLP-1 receptorja in signalizacijo inkretinov z več receptorji. Semaglutid ostaja pomembna referenčna spojina za biologijo GLP-1 receptorja, medtem ko je retatrutid razširil raziskave na trojni agonizem receptorjev in integrirano endokrino signalizacijo.

Kaj so objavljene klinične študije poročale za Retatrutid?

Objavljene klinične študije faze 2 in faze 3 so retatrutid uveljavile kot enega izmed najbolj celovito raziskanih raziskovanih agonistov trojnega receptorja. Študija faze 2, objavljena v New England Journal of Medicine, je poročala o povprečnem zmanjšanju telesne teže do 24,2 % po 48 tednih, medtem ko so glavne ugotovitve programa faze 3 TRIUMPH-1 poročale o povprečnem zmanjšanju do 25,0 % pri 80 tednih, z dolgoročnimi podatki o podaljšanju, ki so dosegli 30,3 % pri udeležencih s hudo debelostjo. Te ugotovitve so predstavljene izključno za povzemanje objavljene znanstvene literature in jih ne smemo interpretirati kot dokaz pooblaščene terapevtske uporabe ali kot napoved individualnih izidov.

Ali je Retatrutid zakonit in ali je potreben recept?

Retatrutid ostaja raziskovalna spojina in ni bil odobren kot zdravilo v glavnih jurisdikcijah. Crystal Peptides dobavlja retatrutid izključno kot raziskovalni reagent za laboratorijske raziskave in razvoj in ne kot zdravilo. Ker ni dobavljen kot zdravilo, se zahteve glede recepta ne uporabljajo na enak način kot za licenčne farmacevtske izdelke. Raziskovalci so odgovorni za zagotavljanje, da nakup, uvoz, posedovanje in uporaba raziskovalnih spojin ustrezajo zakonom in predpisom, veljavnim v njihovi državi.

Ali je Retatrutid prepovedan v športu?

Da. Retatrutid spada v kategorije snovi, ki jih prepoveduje Svetovna protidopinška agencija (WADA). Kot raziskovalni metabolični modulator ga ne smejo uporabljati športniki, za katere veljajo protidopinški predpisi.

Kako je treba Retatrutid rekonstituirati in shraniti?

Retatrutid je dobavljen kot liofiliziran peptid in se običajno rekonstituira s sterilno ali bakteriostatično vodo, ki se počasi doda ob notranjo steno viale. Raztopini je treba dovoliti, da se naravno raztopi, brez močnega stresanja ali vortexiranja. Liofilizirane viale je treba shranjevati pri -20°C ali nižje, zaščitene pred svetlobo in vlago. Po rekonstituciji je treba raztopine običajno hraniti v hladilniku pri 2–8°C, pri čemer je treba čim bolj zmanjšati ponavljajoče se cikle zamrzovanja in odmrzovanja, da se ohrani stabilnost peptida.

Ali je Retatrutid podjetja Crystal Peptides testiran s strani tretje osebe?

Da. Vsaka serija Retatrutida, ki jo dobavlja Crystal Peptides, je podvržena neodvisnemu analitskemu testiranju s strani tretje osebe in je opremljena s potrdilom o analizi, specifičnim za serijo. Testiranje vključuje analitske tehnike, kot je HPLC, za preverjanje čistosti in kakovosti, kar raziskovalcem omogoča neodvisen pregled identitete, čistosti in analitske konsistentnosti dobavljene serije.

Ali pošiljate Retatrutid po Evropi?

Da. Crystal Peptides pošilja Retatrutid po vsej Evropi z diskretno embalažo in sledljivimi dostavnimi storitvami. Informacije o destinacijah pošiljanja, predvidenih časih dostave in razpoložljivih možnostih dostave so na voljo na strani z informacijami o pošiljanju.